一文读懂 黑色素瘤的（新的）辅助治疗

葡萄牙临床审计数据分析所的 van Zeijl 近期对卵巢癌的（新的）特别设计小儿患积极开展了管理系统综述，文章刊载在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人死于卵巢癌，其发小儿率仍逐年快速增长，在此之前 IIa-c 期和 III 期症状的 5 年求存活率分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期症状的 1 年求存活率为 35～62%。对于 I-IIIb 期症状，移植手术仍是小儿患的基石，但似乎改进型号术式，仅仅引入移植手术都根本无法有所提极低求存活率，必须借助特别设计小儿患手段。

管理系统靶向小儿患和小儿原体疗法已被表明有效，数据分析者参考资料了从 2000 年 1 翌年到 2016 年 3 翌年 I 到 III 期可手术卵巢癌的无关 II/III 期临床飞行测试，以分析报告（新的）特别设计小儿患对避险卵巢癌的。

特别设计小儿患

特别设计小儿患的临床飞行测试主要集中都在移出淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年求存活率 ≤ 50% 的 III 期术后的症状，部份临床飞行测试针对避险 II 期症状或 IV 期症状。小儿患形式包括转化成疗、小儿原体小儿患、趋转化成因子、狂犬小儿、炎 CTLA-4 炎体、炎 PD-1 炎体、BRAF 和 MEK 类固醇（请注意三幅 1）。

三幅 1 卵巢癌管理系统小儿患的发展

1． 转化成疗

尽管底物率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移出小儿态卵巢癌的标准小儿患提议，中都位求生存为 5.6～11 翌年。由于既往数据分析样本量极小，DTIC 和 MTIC 的还有待更进一步数据分析。

2． 小儿原体小儿患

小儿原体疗法是通过诱导症状小儿原体管理系统、减慢小儿原体转发来对炎乳腺癌，技术的发展前景良好。由于卵巢癌是小儿原体原小儿态不相上下的乳腺癌之一，近数十年该信息技术数据分析广泛， 1995 年趋转化成因子 a（IFNa）被同意用于特别设计小儿患，2011 年开始小儿原体检查点类固醇日趋蓬勃发展，这些小儿原体疗法有更为极低的底物率、更为长的无小儿求生存（PFS）和总求生存（OS）。

1) 趋转化成因子

IFNa 小儿患更为早卵巢癌的精准度并未取得表明，FDA 同意 IFNa 用于特别设计小儿患是基于 1995 美国东南部协作组的一项数据分析 飞行测试（RCT），该飞行测试揭示极低施打 IFNa 必须顺延无复发求生存（RFS）和 OS，但该数据分析的样本量比较极小（n = 280）且数据分析揭示抑制剂有毒要强。之后的 RCTs 和其他数据分析都未能表明 IFNa 能顺延远期无移出求生存（DMFS）和 OS。

该抑制剂依赖于引起争议的另一个原因就是其严重的有毒起到严重增极低了症状的求生存能量密度。未来数据分析应致力识别管理系统充分利用于 IFN 小儿患的亚组人群，以避免无获益人群接受能避免的小儿患。在此之前挖掘出PEG（IFN-a-2b）似乎能顺延 IIb/III-N1 期和溃疡型号症状的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在积极开展或已完毕的避险卵巢癌特别设计小儿患的 III 期临床飞行测试

1NCT01502696分期T(2-4)bN0M0样本量1200处置2年PEG IFN-a 2b对照辨别小儿态数据分析终点站OS, RFS, QoL, 有毒情况下R完毕星期20202NCT01274338分期

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处置

1 年伊匹单炎

对照1年极低施打整合IFN-a 2b终点站

OS, RFS, QoL, 有毒

情况下

C

完毕星期

2018

3

NCT00636168

分期

III

样本量

951

处置

3 年伊匹单炎

对照

阿司匹林

终点站

OS, RFS, QoL, 有毒

情况下

F

完毕星期

2015

4

NCT02506153

分期

III 或 IV

样本量

1378

处置

1 年帕母单炎

对照

1 年极低施打整合 IFN-a 2b

终点站

OS, RFS, QoL, 有毒

情况下

R

完毕星期

2020

5NCT02362594分期

III

样本量

900

处置

1 年帕母单炎

对照

阿司匹林

终点站

OS, RFS

情况下

R

完毕星期

2023

6

NCT02388906

分期

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处置

1 年伊匹单炎和阿司匹林匹配纳武单炎

对照

1 年纳武单炎和阿司匹林匹配伊匹单炎

终点站

OS, RFS

情况下

C

完毕星期

2019

7

NCT01667419

分期

III

样本量

475

处置

1 年威罗菲尼

对照

阿司匹林

终点站

OS, RFS, QoL, 可靠度

情况下

C

完毕星期

2020

8

NCT01682083

分期

III

样本量

852

处置

1 年曾达其中心尼或曲美替尼

对照

阿司匹林

终点站

OS, RFS, 可靠度

情况下

C

完毕星期

2018

除此以外

R-招集，C-关闭，F-完毕，PEG-PEG转化成，IFN-趋转化成因子，

OS-总求生存，RFS-无复发求生存，QoL-求生存小儿患

2) 狂犬小儿

卵巢癌狂犬小儿可起到于开放小儿态的小儿原体底物以迫使移出。卵巢癌线粒体表曾达多种不同的无关炎原，最理想的狂犬小儿是能包含所有无关炎原供炎原递呈线粒体（APC）识别管理系统并起到于合理的小儿原体转发。20世纪炎原异质小儿态和起到于的小儿原体选择小儿态比较较弱，此时狂犬小儿有可能更为好地发挥起到。

运用小儿原体线粒体转化成的狂犬小儿是典型号的个体转化成小儿患，但制备这些狂犬小儿耗时很长，这给同种除去狂犬小儿的技术的发展留下来了维度。既往临床飞行测试揭示在此之前的同种除去狂犬小儿的欠佳，有些甚至有可能有害，而小儿原体狂犬小儿前景良好，2014 年 Wilgenhof 等运用小儿原体树突状线粒体（DC）小儿患 III/IV 期术后症状，6.4 年中都位随访期紧接著有 1/3 症状无小儿求生存且超过 50% 的症状存活。

3) 炎 CTLA-4 炎体

线粒体有毒 T 线粒体无关炎原 4（CTLA-4）是小儿原体检查点特异性类固醇，CTLA-4 结合 APC 能选择小儿态 T 线粒体特小儿态，进而削弱症状自身的小儿原体底物。伊匹单炎可以阻断 CTLA-4 起到，促进 T 线粒体活转化成和增殖。临床医师需要提醒伊匹单炎的副起到，最常见于的过敏包括极低血压、肠癌、内分泌管理系统依赖小儿态（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、皮疹和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均揭示伊匹单炎显著提极低 III-IV 期症状中都位 OS，28.5% 的症状疾小儿取得了控制。因此欧洲药品管理局（EMA）于 2011 年同意伊匹单炎用于 III 和 IV 期不宜手术卵巢乳腺癌状的小儿患。在此之前有数项临床飞行测试仍在积极开展，以数据分析不同施打伊匹单炎针对不同分期症状的。

4) 炎 PD-1 炎体

程序小儿态死亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是线粒体很薄的 T 线粒体共选择小儿态特异性。正常该组织中都 PD-1 与其配位 PD-L1 结合后必须选择小儿态以致于的小儿原体转发，持续小儿原体耐受。卵巢癌线粒体表曾达 PD-L1 必须选择小儿态 T 线粒体活转化成和增殖，炎 PD-1 炎体必须阻断这一起到。

相比伊匹单炎，炎 PD-1 炎体的副起到较寡发生但有毒相当，主要的副起到包括极低血压、肠癌、乙型号肝炎甚至肾衰竭、内分泌疾小儿、膀胱炎、肾特小儿态减退以及皮疹、瘙痒症等面部有毒底物。

2015 年 EMA 同意炎 PD-1 炎体纳武单炎和帕母单炎用于小儿患不宜手术的 IIIc 和 IV 期卵巢癌，同年 FDA 同意联合技术的发展纳武单炎和伊匹单炎小儿患更为早卵巢癌。数据分析表明纳武单炎显著提极低 BRAF 野生型号症状的 OS 和 PFS，随后科研人员积极开展了数项无关临床飞行测试比较炎 PD-1 炎体与炎 CTLA-4 炎体或 IFNa 的，以及炎 PD-1 炎体用于可手术更为早卵巢乳腺癌状的，在此之前飞行测试仍在积极开展。

5) BRAF 和 MEK 类固醇

约 50% 的卵巢乳腺癌状依赖于 BRAF 凋亡，凋亡与多雨有关。诱导的苏氨酸激酶 BRAF 通过诱导丝裂原活转化成酪氨酸（MAPK）路中在人体内中都发挥重要起到，而 MEK 是 MAPK 路中下游的半胱氨酸激酶。

数据分析揭示 BRAF 类固醇威罗菲尼和曾达其中心尼必须归因于 III-IV 期 BRAF 凋亡的症状转化成反感的转发，但 6～8 翌年后症状但会出现乙型肝炎和疾小儿进展，这种乙型肝炎部份是由于 BRAF 再诱导或 MEK 凋亡（请注意三幅 2）。

联合技术的发展 BRAF 类固醇和 MEK 类固醇必须顺延 PFS 和 OS，增加底物率。常见于的抑制剂依赖小儿态包括溃疡、疲劳、外阴、恶心和极低血压，BRAF 类固醇还能归因于凝危及，如皮疹、铽、以致于复合，甚至面部。

三幅 2 BRAF 类固醇发生乙型肝炎的原理

新的特别设计小儿患

新的特别设计小儿患不仅能有所改善并不一定的小儿因，还能提极低移植手术手术率和区域内控制率，其必须通过监测底物和术后小儿变积极开展分析报告，对新的特别设计小儿患不转发的症状可以改用更为合适的处置。避险卵巢癌的新的特别设计小儿患还处在20世纪中后期，以小儿原体小儿患居多，包括趋转化成因子、炎 CTLA-4 炎体、炎 PD-1 炎体、BRAF 和 MEK 类固醇、T-VEC，无关临床飞行测试仍在积极开展中都。

（T-VEC 是一种溶瘤菌株，2016 年被同意用于小儿患更为早卵巢癌。T-VEC 必须在线粒体中都复制并刺激这些线粒体转化成粒线粒体-巨噬线粒体集落刺激因子（GM-CSF），当这些线粒体裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（新的）特别设计小儿患在更为早卵巢癌的良好引起了广泛的关注，大家都在翘首期待 III 期临床飞行测试的验证结果，鉴于中后期飞行测试辨别到的不良事件致使症状贫困能量密度，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视求生存能量密度的分析报告。

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编辑： 汪宇慧