一文读懂 乳癌的（新）辅助治疗

荷兰临床财务管理分析所的 van Zeijl 最近对指甲癌的（取而代之）专门设计用药进行时了系统设计综述，发表文章公开发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲地区每年有数万人死于指甲癌，其发病部将仍逐年增加，现在 IIa-c 期和 III 期病患的 5 年生存环境部将分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期病患的 1 年生存环境部将为 35～62%。对于 I-IIIb 期病患，开刀仍是用药的根基，但似乎加以改进术式，仅仅运用于开刀都很难大大提升生存环境部将，必须能用专门设计用药目的。

系统设计靶向用药和自体疗法已被声称直接，分析者索引了从 2000 年 1 月末到 2016 年 3 月末 I 到 III 期可缝合指甲癌的无关 II/III 期临床实验，以指标（取而代之）专门设计用药对避险指甲癌的。

专门设计用药

专门设计用药的临床实验主要比较大所在转到肺部 ≥ 1.0 mm 且 10 年生存环境部将 ≤ 50% 的 III 期术后的病患，其余部分临床实验针对避险 II 期病患或 IV 期病患。用药作法有数化疗、自体用药、诱导、疫苗接种、抗击 CTLA-4 自体、抗击 PD-1 自体、BRAF 和 MEK 类固醇（参看布 1）。

布 1 指甲癌系统设计用药的发展

1． 化疗

尽管催化部将仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转到性指甲癌的规格用药方案，中所位生存环境为 5.6～11 月末。由于既往分析样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步分析。

2． 自体用药

自体疗法是通过介导病患生物体、提升自体这样的话来对抗击癌症，应用大环境极佳。由于指甲癌是自体原性最强的癌症之一，近数十年该领域分析广泛， 1995 年诱导 a（IFNa）被首肯用以专门设计用药，2011 年开始自体起始类固醇不断兴起，这些自体疗法有更高的催化部将、更长的无病生存环境（PFS）和总生存环境（OS）。

1) 诱导

IFNa 用药早期指甲癌的功效未有得到声称，FDA 首肯 IFNa 用以专门设计用药是基于 1995 美国政府西部协作组的一项随机折衷 实验（RCT），该实验表明高阿司匹林 IFNa 尽可能延展无复时有发生存环境（RFS）和 OS，但该分析的样本量相对于较小（n = 280）且分析表明口服致癌很强。在此之后的 RCTs 和其他分析都未能声称 IFNa 能延展远期无转到生存环境（DMFS）和 OS。

该口服实际上争议的另一个原因就是其导致的致癌功用导致降低了病患的生存环境能量密度。未来分析应己任识别系统设计得益于 IFN 用药的亚组这群人，以避免无得益这群人遵从避免的用药。现在找到聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能延展 IIb/III-N1 期和溃疡型病患的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在进行时或已已确定的避险指甲癌专门设计用药的 III 期临床实验

1NCT01502696再行T(2-4)bN0M0样本量1200检视2年PEG IFN-a 2b折衷推论性分析站起OS, RFS, QoL, 致癌正常R已确定短时间20202NCT01274338再行

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

检视

1 年伊匹抗击肿瘤

折衷1年高阿司匹林私营化IFN-a 2b站起

OS, RFS, QoL, 致癌

正常

C

已确定短时间

2018

3

NCT00636168

再行

III

样本量

951

检视

3 年伊匹抗击肿瘤

折衷

口服

站起

OS, RFS, QoL, 致癌

正常

F

已确定短时间

2015

4

NCT02506153

再行

III 或 IV

样本量

1378

检视

1 年帕母抗击肿瘤

折衷

1 年高阿司匹林私营化 IFN-a 2b

站起

OS, RFS, QoL, 致癌

正常

R

已确定短时间

2020

5NCT02362594再行

III

样本量

900

检视

1 年帕母抗击肿瘤

折衷

口服

站起

OS, RFS

正常

R

已确定短时间

2023

6

NCT02388906

再行

IIIB/C 或 IV

样本量

800

检视

1 年伊匹抗击肿瘤和口服给定纳武抗击肿瘤

折衷

1 年纳武抗击肿瘤和口服给定伊匹抗击肿瘤

站起

OS, RFS

正常

C

已确定短时间

2019

7

NCT01667419

再行

III

样本量

475

检视

1 年威罗菲尼

折衷

口服

站起

OS, RFS, QoL, 耐用性

正常

C

已确定短时间

2020

8

NCT01682083

再行

III

样本量

852

检视

1 年曾达拉菲尼或曲美替尼

折衷

口服

站起

OS, RFS, 耐用性

正常

C

已确定短时间

2018

备注

R-雇用，C-关闭，F-已确定，PEG-聚乙二醇化，IFN-诱导，

OS-总生存环境，RFS-无复时有发生存环境，QoL-生存环境用药

2) 疫苗接种

指甲癌疫苗接种可功用于但会的自体催化以阻止转到。指甲癌细胞会表曾达各有并不相同的无关上皮细胞会，最理想的疫苗接种是能还包括所有无关上皮细胞会亦可上皮细胞会递呈细胞会（APC）识别系统设计并功用于更好的自体这样的话。早期上皮细胞会异质性和功用于的自体依赖性相对于较弱，此时疫苗接种可能更好地发挥功用。

利用自体细胞会造成了的疫苗接种是类似于的个体化用药，但混合物这些疫苗接种耗时很长，这给同种同义疫苗接种的应用遗留下来了室内空间。既往临床实验表明现在的同种同义疫苗接种的较差，有些甚至可能危害，而自体疫苗接种大环境极佳，2014 年 Wilgenhof 等利用自体锥状状细胞会（DC）用药 III/IV 期术后病患，6.4 年中所位随访期紧接著有 1/3 病患无病生存环境且最多 50% 的病患存留。

3) 抗击 CTLA-4 自体

细胞会致癌 T 细胞会无关上皮细胞会 4（CTLA-4）是自体起始肽类固醇，CTLA-4 相辅相成 APC 能依赖性 T 细胞会功能，进而遏制病患自身的自体催化。伊匹抗击肿瘤可以阻断 CTLA-4 功用，有助于 T 细胞会再生和增殖。临床外科需要警惕伊匹抗击肿瘤的阿司匹林，最类似的不当催化有数咳嗽、结肠炎、遗传性系统设计副催化（如垂体机能与日俱增、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、红疹和重度疲乏。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均表明伊匹抗击肿瘤显著提升 III-IV 期病患中所位 OS，28.5% 的病患性疾病得到了掌控。因此欧洲地区药品管理局（EMA）于 2011 年首肯伊匹抗击肿瘤用以 III 和 IV 期不作缝合指甲癌病患的用药。现在有数项临床实验仍在进行时，以分析并不相同阿司匹林伊匹抗击肿瘤针对并不相同再行病患的。

4) 抗击 PD-1 自体

举例来说死亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞会外层的 T 细胞会共依赖性肽。正常人的组织中所 PD-1 与其配体 PD-L1 相辅相成后尽可能依赖性可能会的自体这样的话，可维持自体耐受。指甲癌细胞会表曾达 PD-L1 尽可能依赖性 T 细胞会再生和增殖，抗击 PD-1 自体尽可能阻断这一功用。

相比伊匹抗击肿瘤，抗击 PD-1 自体的阿司匹林较多于时有发生但致癌较为，主要的阿司匹林有数咳嗽、结肠炎、乙型肝炎甚至肝衰竭、遗传性性疾病、细菌性、预后与日俱增以及红疹、瘙痒症等指甲致癌催化。

2015 年 EMA 首肯抗击 PD-1 自体纳武抗击肿瘤和帕母抗击肿瘤用以用药不作缝合的 IIIc 和 IV 期指甲癌，同年 FDA 首肯合组应用纳武抗击肿瘤和伊匹抗击肿瘤用药早期指甲癌。分析声称纳武抗击肿瘤显著提升 BRAF 野生型病患的 OS 和 PFS，随后领域专家开展了数项无关临床实验比较抗击 PD-1 自体与抗击 CTLA-4 自体或 IFNa 的，以及抗击 PD-1 自体用以可缝合早期指甲癌病患的，现在实验仍在进行时。

5) BRAF 和 MEK 类固醇

平均 50% 的指甲癌病患实际上 BRAF 特异性，特异性与日照有关。介导的苏氨酸激酶 BRAF 通过介导丝裂原再生腺苷（MAPK）通路在细胞会增殖中所发挥重要功用，而 MEK 是 MAPK 通路下游的半胱氨酸激酶。

分析表明 BRAF 类固醇威罗菲尼和曾达拉菲尼尽可能其会 III-IV 期 BRAF 特异性的病患造成了强烈的这样的话，但 6～8 月末后病患会出现致病和性疾病进展，这种致病其余部分是由于 BRAF 如此一来介导或 MEK 特异性（参看布 2）。

合组应用 BRAF 类固醇和 MEK 类固醇尽可能延展 PFS 和 OS，增加催化部将。类似的口服副催化有数关节痛、疲乏、脱发、恶心和咳嗽，BRAF 类固醇还能其会俯危害，如红疹、光敏、可能会角化，甚至指甲。

布 2 BRAF 类固醇时有发生致病的原理

取而代之专门设计用药

取而代之专门设计用药不仅能改善实体的预后，还能提升开刀缝合部将和局部掌控部将，其尽可能通过监测催化和术后病理进行时指标，对取而代之专门设计用药不这样的话的病患可以改用更合适的检视。避险指甲癌的取而代之专门设计用药还处在早期阶段，以自体用药为主，有数诱导、抗击 CTLA-4 自体、抗击 PD-1 自体、BRAF 和 MEK 类固醇、T-VEC，无关临床实验仍在进行时中所。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被首肯用以用药早期指甲癌。T-VEC 尽可能在细胞会中所克隆并刺激这些细胞会造成了炎症会-吞噬细胞会为中心刺激q（GM-CSF），当这些细胞会裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（取而代之）专门设计用药在早期指甲癌的极佳造成了广泛的关注，大家都在翘首希望 III 期临床实验的验证结果，鉴于前期实验推论到的不当事件受阻病患生活能量密度，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视生存环境能量密度的指标。

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编辑： 汪宇慧